Lê Chiêu Tông tên thật là Lê Y (黎椅), sinh ngày 4 tháng 10 năm Đoan Khánh thứ hai (theo dương lịch là ngày 18 tháng 11 năm 1506) tại Đông Kinh, là con trưởng của Cẩm Giang vương Lê Sùng (黎漴). Mẹ là Trịnh Thị Loan, người huyện Thanh Chương, Nghệ An.[1] Cha Lê Y, Cẩm Giang vương Sùng là con trưởng của Kiến vương Lê Tân. Kiến vương Tân là con thứ của vua Lê Thánh Tông và là em vua Lê Hiến Tông. Xét theo dòng dõi, Lê Y là cháu nội Kiến vương Tân, cháu gọi vua Lê Tương Dực bằng chú và là chắt Lê Thánh Tông.[2][1]

Năm 1516, Nguyên quận công Trịnh Duy Sản cùng thái sư Lê Quảng Độ, thượng thư Trình Chí Sâm lập mưu giết Lê Tương Dực. Vua Tương Dực chết, Duy Sản tính bề lập Lê Quang Trị, con Mục Ý vương Lê Vinh (con trai thứ 3 Kiến vương) lúc đó 8 tuổi. Quang Trị mới giữ ngôi 3 ngày, chưa kịp đặt niên hiệu thì bị Trịnh Duy Đại đem về Tây Kinh. Duy Sản bèn cùng Thái phó Hùng quốc công Lê Nghĩa Chiêu và các huân cựu tông thất đại thần lập Lê Chiêu Tông Lê Y lên ngôi.[3][1]